Pada 1942, Amerika terlibat dalam Perang Dunia II. Seorang sukarelawan yang sering sakit-sakitan, Steve Rogers (Chris Evans), ditolak untuk mengikuti militer. Segalanya berubah ketika Dr Abraham Erksine (Stanley Tucci) merekrut dia untuk sebuah proyek rahasia "Project Rebirth". Ia yang awalnya bertubuh lemah berubah menjadi prajurit super.
Kemudian Dr Erksine dibunuh oleh kepala agen departemen penelitian Nazi Jerman, HYDRA, Johann Schmidt alias Red Skull (Hugo Weaving). Steve yang kemudian dikenal sebagai Captain America pun berperang melawan Red Skull dan kroni-kroninya.