Seorang pemberontak sekaligus mantan polisi Mexico bernama Machete (Daniel Trejo) terpaksa mengembara ke wilayah Texas untuk mengumpulkan uang setelah terlibat konflik dengan gembong obat-obatan terlarang Torrez (Steven Seagal). Suatu hari, Machete menerima tawaran dari seorang pengusaha bernama Michael Benz (Jeff Fahey) untuk membunuh senator korup, McLaughlin (Robert De Niro) dengan dalih menghentikan pengiriman imigran ilegal keluar dari Texas. Rupanya, Machete hanya dijadikan kambing hitam oleh Michael yang punya kepentingan untuk menyingkirkan McLaughlin.
Akhirnya, Machete pun menjadi buronan dan berencana membalas dendam pada semua orang yang telah mengkhianatinya. Dalam usahanya membalas dendam tersebut, Machete dibantu kawan-kawannya yakni Luz (Michelle Rodriguez), Padre (Cheech Marin) dan April Benz (Lindsay Lohan). Turut terlibat pula agen ICE Sartana (Jessica Alba) yang awalnya menyelidiki Machete dan kawan-kawannya namun kemudian justru punya ketertarikan khusus pada Machete.