Kapten Jack Sparrow (Johnny Depp) secara tak terduga terlibat petualangan mencari Fountain of Youth, sebuah air mancur legendaris yang dikenal dapat membuat seseorang yang meminumnya menjadi awet muda. Karena paksaan Angelica (Penelope Cruz), wanita di masa lalunya, Kapten Jack mau tak mau terpaksa naik ke kapal Queen Anne's Revenge milik bajak laut Blackbeard (Ian McShane) yang tak lain adalah ayah Angelica. Namun akhirnya, Kapten Jack merasa dilema dan tak yakin apakah Angelica benar-benar mencintainya atau hanya memanfaatkannya untuk menemukan air mancur tersebut.