Dua orang anggota polisi Amerika Serikat, Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) dan Chuck Aule (Mark Ruffalo) ditugaskan untuk menyelidiki kasus hilangnya seorang tahanan wanita secara misterius di sebuah pulau terpencil di daerah Massachusetts. Pulau terpencil tersebut digunakan sebagai rumah sakit khusus bagi para penjahat yang gila, Ashecliffe Hospital.
Seiring dengan bergulirnya penyelidikan, kedua polisi ini mendapati diri mereka terperangkap di pulau tersebut ketika pulau itu dihantam badai. Selama disana, Teddy banyak bermimpi dan berhalusinasi.