The Witches berkisah tentang seorang penyihir tengah merencanakan aksi untuk melenyapkan anak-anak dari muka bumi. Kisah berawal dengan duka yang dialami seorang anak laki-laki (Jahzir Kadeem) yang baru saja kehilangan orangtuanya. Sang nenek (Octavia Spencer) pun membawanya menuju kota kecil Demopolis di Alabama, untuk memulai kehidupan baru. Meski awalnya kesulitan menyesuaikan diri, bocah delapan tahun itu perlahan mampu melupakan kesedihannya.
Suatu hari, keduanya memutuskan untuk berlibur di hotel megah yang berada di tepian laut. Di waktu yang bersamaan, rombongan wanita yang dipimpin oleh Grand High Witch (Anne Hathway) juga tengah memasuki lobi. Grand High Witch menyewa sebuah ruangan di hotel tersebut untuk acara konferensinya. Tentu saja, sang manajer hotel (Stanley Tucci) beranggapan jika tamunya merupakan anggota perkumpulan biasa. Padahal, Grand High Witch dan para pengikutnya sedang merencanakan aksi untuk mengubah anak-anak menjadi tikus!