Film komedi ini bercerita tentang dua orang purba Zed (Jack Black) dan Oh (Michael Cera) yang diusir dari desa primitif mereka karena memakan buah dari pohon pengetahuan. Pasangan pemburu dan pengumpul yang sama-sama pemalas ini bermimpi mendirikan suku mereka sendiri dan menjadi pemimpin suku. Petualangan mereka di dunia purbakala pun dimulai dengan bertemu tokoh-tokoh Kitab Suci seperti Adam (Harold Ramis) dan Hawa (Rhoda Griffis), Kain (David Cross) dan Habel (Paul Rudd) serta Abraham (Hank Azaria) dan Kerajaan Mesirnya.
Akankah mimpi mereka menjadi kenyataan atau jangan-jangan merekalah nenek moyang seluruh umat manusia?